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淀粉样蛋白（在阿尔茨海默病、帕金森病、II型糖尿病、海绵状脑病等疾病中积累的蛋白质的聚集形式）的形成机制包括：单分子荧光寿命、固态纳米孔、电化学阻抗谱、蛋白质界面效应、全球数据分析的新方法
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研究项目
蛋白质折叠和聚集
淀粉样蛋白结构和生长的研究是由其在许多人类疾病中的意义所推动的。有20多种疾病与受影响组织或器官中淀粉样斑块的过度沉积有关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、2型糖尿病和海绵状脑病。在这些疾病状态下，通常可溶的蛋白质聚集形成各种中间产物和淀粉样蛋白。这些物种随后聚集在一起，产生不溶性的原纤维，这些原纤维积聚在受影响的组织或器官中。对淀粉样蛋白生长机制的详细了解将为预防淀粉样蛋白的形成提供新的方法，并为淀粉样蛋白源性疾病的早期检测提供更好的诊断。不同淀粉样蛋白相互转化的分子水平机制是本项目的目标。生理上存在多种淀粉样蛋白颗粒。我们的单分子研究旨在根据大小、形状、动力学反应性和单体2°和3°结构信息对淀粉样蛋白形成的物种进行分类。淀粉样蛋白生长的分子水平机制必须包括蛋白质错误折叠发生的时间以及它如何受到蛋白质结构动力学的影响等细节。为了确定淀粉样蛋白组装机制中涉及的物理相互作用和结构变化，我们研究了环境变量（如温度、pH、螺旋促进溶剂、变性剂和还原剂）的影响。预计环境对聚集的影响是物种依赖的，反映了结构相互作用的可能层次。
多肽药物中的低聚物稳定性和纤化
本研究旨在阐明寡聚物形成在多肽药物稳定性中的作用，重点研究影响多肽药物形成淀粉样原纤维倾向的因素。关键问题包括了解不同低聚物对纤维化的抗性或倾向，以及如何制定多肽药物来避免这一过程。通过确定导致纤维形成的条件和特征，该研究旨在提高多肽药物的稳定性，使其更安全，更有效地用于治疗。多肽类药物由于能够改变内源性激素受体的活性，近年来受到越来越多的重视。然而，它们形成淀粉样原纤维的倾向带来了重大挑战，影响了它们的有效性和安全性。了解低聚物稳定性和纤化的机制对于开发稳定的配方至关重要。我们的研究采用生物物理技术的组合来研究多肽药物中的低聚物稳定性和纤化。尺寸排除色谱法用于分析低聚物分布，而硫黄素T荧光法检测淀粉样蛋白纤维的形成。圆二色性和内在多肽荧光提供了结构变化和稳定性的信息。先进的技术，如单分子荧光和界面光谱提供洞察分子相互作用和表面性质。动态光散射用于测量颗粒大小和聚集状态，从而全面了解影响纤维化的因素。初步结果表明，原纤维胁迫产生的预成型种子是多肽药物纤维化的关键前提。这一发现表明，靶向这些种子的形成和稳定性可能是预防纤维化和提高药物稳定性的潜在策略。本研究结果对多肽药物的开发具有广泛的指导意义。通过了解原纤维形成的机制，制药公司可以设计更稳定的药物配方，潜在地降低原纤维相关免疫原性副作用的风险，并改善治疗效果。
用固态纳米孔测量方法鉴定蛋白质
我们对氮化硅纳米孔中蛋白质易位的初步研究表明，纳米孔易位信号足够敏感，可以区分蛋白质的折叠状态并分解不同的蛋白质。目前，我们正在寻求发展纳米孔技术，根据纳米孔易位电流信号来区分和计数蛋白质分子的未折叠状态。对于选定的SNase突变体，将研究纳米孔蛋白易位电信号如何依赖于初级序列、pH和电压。我们使用的纳米孔由氮化硅制成，长度为5 - 30nm，直径为~ 4nm。通过纳米孔的蛋白质分子会暂时阻断部分电流。堵塞与蛋白质分子的局部排除体积Λ(t)成正比。易位时间取决于由于肽链上初级电荷的分布而产生的离开孔的电势屏障。因此，纳米孔测量中的两个主要观测值都依赖于序列。我们试图利用纳米孔信号的蛋白质序列依赖性来区分溶液中的蛋白质，从而实现适用于单细胞蛋白质水平的蛋白质表达谱的新实验方法。对人类基因组中所有蛋白质序列的初步分析表明，如果能够满足关键挑战，结合当前一代毛细管电泳和基于微流体的等电聚焦，纳米孔分析可以区分大多数蛋白质。我们对氮化硅纳米孔中蛋白质易位的初步研究表明，纳米孔易位信号足够敏感，可以区分蛋白质的折叠状态并分解不同的蛋白质。目前，我们正在寻求发展纳米孔技术，根据纳米孔易位电流信号来区分和计数蛋白质分子的未折叠状态。对于选定的SNase突变体，将研究纳米孔蛋白易位电信号如何依赖于初级序列、pH和电压。我们使用的纳米孔由氮化硅制成，长度为5 - 30nm，直径为~ 4nm。通过纳米孔的蛋白质分子会暂时阻断部分电流。堵塞与蛋白质分子的局部排除体积Λ(t)成正比。易位时间取决于由于肽链上初级电荷的分布而产生的离开孔的电势屏障。因此，纳米孔测量中的两个主要观测值都依赖于序列。我们试图利用纳米孔信号的蛋白质序列依赖性来区分溶液中的蛋白质，从而实现适用于单细胞蛋白质水平的蛋白质表达谱的新实验方法。对人类基因组中所有蛋白质序列的初步分析表明，如果能够满足关键挑战，结合当前一代毛细管电泳和基于微流体的等电聚焦，纳米孔分析可以区分大多数蛋白质。